Google DeepMind ha presentato AlphaGenome Atlas, una piattaforma che raccoglie le previsioni sugli effetti molecolari di oltre 9 miliardi di varianti a singolo nucleotide, corrispondenti a tutte le possibili modifiche di una singola lettera del genoma umano. Il database, basato sul modello di intelligenza artificiale AlphaGenome, occupa circa 1 petabyte e punta a rendere interrogabile su scala genomica l'impatto potenziale delle variazioni genetiche, comprese quelle localizzate nel 98% del DNA che non codifica direttamente per proteine.
Il genoma umano comprende circa 3 miliardi di coppie di basi, ma solo una piccola parte della sua funzione biologica è oggi compresa in maniera approfondita. Circa il 2% del genoma codifica per proteine, mentre il restante 98% comprende vaste regioni non codificanti che svolgono un ruolo essenziale nella regolazione dell'attività dei geni e nelle quali si trovano molte delle varianti associate a caratteristiche biologiche e patologie.
Studiare sperimentalmente tutte le possibili modifiche è impraticabile: considerando le sostituzioni possibili nelle diverse posizioni del genoma, il numero complessivo delle variazioni a singolo nucleotide analizzabili arriva a circa 9 miliardi. AlphaGenome Atlas pre-calcola le previsioni del modello AlphaGenome per l'intero spazio di queste varianti, trasformando un'analisi che dovrebbe essere eseguita di volta in volta in un dataset già disponibile per l'interrogazione.
Dall'analisi delle singole varianti a una mappa dell'intero genoma
AlphaGenome era già stato sviluppato da Google DeepMind per prevedere in che modo determinate varianti genetiche possano modificare diversi processi biologici. Il modello può analizzare, tra gli altri aspetti, cambiamenti nell'espressione genica, nello splicing dell'RNA e nella regolazione del DNA.
Con Atlas, Google DeepMind ha applicato il modello in modo sistematico all'intero genoma, pre-calcolando gli effetti previsti delle possibili varianti. L'obiettivo è offrire ai ricercatori una visione complessiva invece di obbligarli a sottoporre singolarmente ogni mutazione al modello.
Il risultato è un dataset da circa 1 petabyte, che secondo Google DeepMind ha dimensioni superiori di oltre 30 volte a quelle dell'AlphaFold Database. Il confronto è rilevante anche per il modello di utilizzo scelto: AlphaFold Database aveva trasformato centinaia di milioni di previsioni sulle strutture proteiche in una risorsa interrogabile anche da ricercatori privi di competenze di programmazione. AlphaGenome Atlas segue una logica analoga applicata alla genomica.
Migliaia di previsioni molecolari per ogni variante
Atlas non assegna semplicemente a una mutazione un'indicazione generica di maggiore o minore rilevanza. Per ciascuna variante contiene migliaia di previsioni relative agli effetti molecolari, considerando differenti meccanismi di regolazione genica e centinaia di tipi cellulari e tessuti umani e murini.
Queste informazioni possono essere collegate direttamente alle sequenze funzionali di DNA interessate dalla variante. Il database comprende inoltre una raccolta di oltre 2.500 motivi ricorrenti del DNA, brevi sequenze che possono essere considerate come una sorta di vocabolario regolatorio del genoma e che contribuiscono a determinare, per esempio, dove possono legarsi determinati fattori di trascrizione.
L'infrastruttura mette quindi in relazione tre livelli di informazione: le previsioni molecolari generate da AlphaGenome, una valutazione sintetica dell'impatto della variante e gli elementi biologici che contribuiscono a determinare quella valutazione.
Un unico AVI score per classificare le varianti
Una delle componenti principali della piattaforma è l'AlphaGenome Variant Impact score, o AVI score, sviluppato per consentire ai ricercatori di ordinare rapidamente enormi quantità di varianti in funzione dell'impatto biologico previsto.
AVI combina le capacità di AlphaGenome con quelle di AlphaMissense, il modello di Google DeepMind progettato per prevedere gli effetti delle varianti del DNA che modificano le proteine. In questo modo il punteggio può essere applicato sia alle regioni codificanti sia a quelle non codificanti del genoma.
Si tratta di un aspetto importante perché molti sistemi precedenti di classificazione delle varianti sono più efficaci nell'analisi delle sequenze che producono direttamente proteine. AVI cerca invece di fornire una misura comune anche per quel 98% del genoma non codificante che controlla numerosi meccanismi di regolazione dell'attività genetica.
Secondo i test riportati da Google DeepMind, AVI raggiunge prestazioni di riferimento in diversi benchmark relativi alla patogenicità delle varianti e alle malattie rare.
Il punteggio può essere scomposto per capire perché una variante è rilevante
Il sistema non restituisce soltanto il valore numerico AVI. Ogni punteggio è associato alle AVI feature attributions, che mostrano quali caratteristiche biologiche hanno contribuito maggiormente al risultato.
Una variante può quindi essere classificata come potenzialmente rilevante e, contemporaneamente, essere associata ai meccanismi molecolari che il modello prevede possano essere modificati, come accessibilità della cromatina, splicing dell'RNA, espressione genica, conservazione evolutiva o alterazioni delle proteine.
L'architettura del sistema parte dalle previsioni pre-calcolate per oltre 9 miliardi di varianti, ricava per ciascuna di esse un AVI score a risoluzione allelica e successivamente scompone il valore in contributi associati a categorie biologicamente interpretabili. Le informazioni vengono quindi collegate alla raccolta di motivi genomici per consentire analisi più dettagliate dei possibili meccanismi di funzionamento della variante.
AlphaGenome Atlas applicato alle malattie rare
Google DeepMind ha collaborato con gruppi di ricerca esterni per verificare l'utilità del sistema su problemi genomici concreti.
Uno degli ambiti riguarda le malattie rare non ancora diagnosticate, nelle quali l'analisi del genoma può individuare migliaia di varianti candidate e il problema principale consiste nello stabilire quali meritino ulteriori approfondimenti.
In collaborazione con il GREGoR Consortium, ricercatori del Broad Institute e di altre organizzazioni hanno utilizzato AVI per ordinare le varianti presenti in casi di malattie rare precedentemente irrisolti.
Nel lavoro condotto da Laura Covill, Anne O'Donnell-Luria e dai loro colleghi è stata evidenziata una variante del gene DNM1, un gene fortemente associato all'encefalopatia epilettica. La variante era stata trascurata nelle precedenti analisi.
AlphaGenome ha previsto anche il meccanismo molecolare responsabile dell'alterazione: la variante avrebbe creato un sito di splicing errato, modificando il modo nel quale l'RNA viene elaborato e producendo un'estensione anomala della proteina risultante.
Successivi screening sperimentali hanno confermato la previsione e identificato anche varianti vicine capaci di provocare effetti analoghi. Il caso mostra quindi l'utilizzo dell'AVI score non soltanto come sistema di prioritizzazione, ma come punto di partenza per formulare ipotesi sul meccanismo biologico da verificare sperimentalmente.
Il test su oltre 54.000 partecipanti della UK Biobank
Un secondo campo di sperimentazione ha riguardato lo studio delle varianti rare non codificanti associate a caratteristiche complesse della popolazione.
Individuare queste associazioni è particolarmente difficile perché il genoma contiene un numero enorme di variazioni prive di effetti rilevanti. Questo crea un elevato rumore statistico che può nascondere i segnali prodotti dalle varianti realmente correlate a una determinata caratteristica.
Gareth Hawkes, Medical Research Council fellow presso la University of Exeter, ha applicato AlphaGenome Atlas ai dati di sequenziamento dell'intero genoma provenienti da oltre 54.000 partecipanti della UK Biobank.
Raggruppando le varianti rare sulla base degli effetti molecolari previsti da AlphaGenome, il ricercatore ha individuato il 22% in più di associazioni genetiche non codificanti rispetto a quelle che sarebbero state rilevate attraverso le sole analisi statistiche convenzionali.
L'approccio ha permesso anche di identificare specifiche varianti regolatorie associate alla quantità di determinate proteine presenti nell'organismo, comprese PLA2G7, collegata ai processi di invecchiamento, ed EGLN1, coinvolta nei meccanismi cellulari di rilevazione dell'ossigeno.
Dalle varianti genetiche all'indice di massa corporea
Hawkes ha successivamente utilizzato Atlas per analizzare la possibile relazione tra centinaia di milioni di varianti non codificanti presenti nei dati della UK Biobank e l'indice di massa corporea, BMI.
Invece di analizzare allo stesso modo tutte le variazioni, il ricercatore ha concentrato l'analisi sull'1% delle varianti non codificanti che AlphaGenome Atlas classificava come maggiormente impattanti.
Questo filtro ha portato all'identificazione di 19 regioni genetiche associate al BMI, fornendo una serie più circoscritta di candidati sui quali indirizzare successive verifiche sperimentali e studi funzionali.
I motivi del DNA e i fattori di trascrizione
Un'altra applicazione di AlphaGenome Atlas riguarda l'individuazione dei motivi regolatori del DNA, sequenze brevi e ricorrenti che possono controllare differenti processi molecolari in funzione del tipo cellulare e del gene coinvolto.
Questi motivi possono per esempio indicare i siti nei quali si legano i fattori di trascrizione, proteine capaci di regolare l'attivazione o la disattivazione dei geni.
Julia Zeitlinger e Melanie Weilert, dello Stowers Institute for Medical Research, hanno utilizzato questa componente di Atlas per distinguere i fattori di trascrizione che influenzano solamente l'accessibilità del DNA da quelli in grado anche di modificare direttamente l'attivazione o la repressione dei geni.
La raccolta di oltre 2.500 motivi genomici permette inoltre di collegare una variante non codificante alla sequenza regolatoria che potrebbe essere stata modificata, aggiungendo un ulteriore livello di interpretazione alle previsioni prodotte dal modello.
Accesso via web, API e Google Antigravity
AlphaGenome Atlas è disponibile attraverso un'interfaccia web gratuita per la ricerca accademica, progettata per poter essere utilizzata anche da biologi e ricercatori senza conoscenze di programmazione.
La piattaforma può essere interrogata anche attraverso l'AlphaGenome API ed è disponibile come skill all'interno di Google Antigravity, l'ambiente agentico di Google.
Google DeepMind prevede inoltre di integrare progressivamente le informazioni di Atlas con sistemi agentici più ampi, così da utilizzare le previsioni genomiche all'interno di workflow scientifici che comprendano diverse fasi di analisi.
Per quanto riguarda le modalità di utilizzo, AlphaGenome Atlas è disponibile per uso non commerciale tramite il sito, mentre Google prevede di rendere possibile anche l'impiego commerciale attraverso Google Cloud. Il modello AlphaGenome di base è già disponibile per uso accademico tramite GitHub e AlphaGenome API e per applicazioni commerciali attraverso Model Garden su Google Cloud.
Un database destinato ad aggiornarsi con i modelli
AlphaGenome Atlas è concepito come una base di partenza che potrà evolvere insieme ai modelli di intelligenza artificiale utilizzati per interpretare il genoma. Con l'aumento delle capacità di AlphaGenome, Google DeepMind prevede infatti che anche le mappe delle conseguenze molecolari delle varianti possano diventare progressivamente più precise e complete.
Tra le possibili applicazioni indicate dall'azienda figurano l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici, lo studio dei meccanismi responsabili delle malattie genetiche e la selezione delle varianti sulle quali concentrare successive validazioni sperimentali.
Alla progettazione e alla valutazione di AlphaGenome Atlas hanno partecipato ricercatori appartenenti, tra le altre organizzazioni, a University of Exeter, Broad Institute, Boston Children's Hospital, Stowers Institute for Medical Research, Harvard University, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Center for Genomic Medicine del Massachusetts General Hospital e University of Kansas Medical Center.
AlphaGenome Atlas rimane comunque uno strumento di ricerca. Google DeepMind specifica che le informazioni fornite dalla piattaforma non sostituiscono il parere, la diagnosi o il trattamento di un professionista sanitario e che AlphaGenome non è stato validato né approvato per impieghi clinici. Pasted text (2).txtTXT
